COVID-19 et médicaments à base d'angiotensine: aide ou préjudice?

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MARS 25, 2020 – La controverse à savoir si les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) peuvent augmenter la sensibilité au COVID – 19 l'infection par le virus se poursuit sans relâche, avec de nouveaux commentaires à ce sujet apparaissant presque quotidiennement.

Le problème a été largement couvert dans la presse grand public, ce qui a provoqué de l'anxiété chez les patients et une incertitude quant à l'opportunité de continuer à prendre ces médicaments. Les médecins déclarent être inondés d'appels de patients paniqués qui souhaitent interrompre le traitement.

Les sociétés cardiovasculaires appellent au calme et ont publié des déclarations soulignant qu'il n'y a pas de preuves solides pour soutenir l'idée que les inhibiteurs de l'ECA ou les ARA peuvent augmenter le risque d'infection par COVID – 19 et exhortant les patients à ne pas arrêter leurs médicaments.

Pendant ce temps, d'autres informations ont fait surface suggérant que les inhibiteurs de l'ECA et les ARA pourraient en fait être bénéfiques chez les patients atteints de COVID – 19 infection en réduisant le risque ou la gravité de l'infection virale pneumonie, certains auteurs suggérant même que ces médicaments peuvent avoir un potentiel de traitement pour les patients infectés.

Alors, que sont censés faire les cliniciens avec toutes ces hypothèses contradictoires et l'anxiété des patients? Ici, Medscape Medical News passe en revue les preuves disponibles soutenant à la fois les suggestions de préjudice et d'avantages possibles avec les inhibiteurs de l'ECA et les ARA avec concernant COVID – 19, et discute des preuves avec plusieurs experts cardio-vasculaires de premier plan.

Au cours des dernières semaines, de nombreux articles et commentaires récents ont été publiés sur cette question des dommages possibles aux inhibiteurs de l'ECA et aux ARA.

Premièrement, plusieurs études en Chine font état d'une incidence élevée de comorbidités cardiovasculaires, y compris l'hypertension et le diabète, chez les patients présentant des cas graves ou des décès par coronavirus, et les inhibiteurs de l'ECA et les ARA sont des agents très couramment utilisés dans ces conditions. Cependant, cela pourrait s'expliquer par la confusion, car les patients atteints de maladies cardiovasculaires seront plus âgés et susceptibles d'avoir également d'autres comorbidités.

Il a été démontré que COVID – 19 utilise le récepteur ACE2 pour accéder aux cellules. Une étude clé de Zhou et al décrivant cela a été publiée dans la revue Nature en février. Dans cette étude, les auteurs écrivent: “Nous montrons que 2019 – nCoV (COVID – 19) est capable d'utiliser les protéines ACE2 comme récepteur d'entrée pour entrer dans les cellules exprimant ACE2, mais pas les cellules qui n'expriment pas ACE2, indiquant que l'ACE2 est probablement le récepteur cellulaire par lequel 2019 – le nCoV pénètre dans les cellules. “

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Le nœud de la controverse réside dans les données suggérant que l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA et d'ARB peut augmenter l'expression de l'ECA2, ce qui conduit à l'hypothèse que ces médicaments peuvent augmenter la sensibilité des patients au virus. Plusieurs commentaires suggérant que les inhibiteurs de l'ECA et les ARA peuvent augmenter la sensibilité de cette manière sont maintenant apparus.

Dans un rapport important publié sous la forme d'une lettre à The Lancet Respiratory Medicine en mars 11, Lei Feng, MD, PhD, University L'hôpital de Bâle, en Suisse, et ses collègues écrivent: “L'expression de l'ACE2 est considérablement augmentée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, qui sont traités avec des inhibiteurs de l'ECA et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II de type I (ARA). L'hypertension est également traitée avec Inhibiteurs de l'ECA et ARA, ce qui entraîne une régulation positive de l'ACE 2. L'ACE2 peut également être augmenté par les thiazolidinediones et l'ibuprofène.

“Par conséquent, l'expression accrue de l'ACE2 faciliterait l'infection par COVID – 19. Nous supposons donc que le traitement du diabète et de l'hypertension avec des médicaments stimulant l'ECA2 augmente le risque de développer une et COVID mortel – 19 “, concluent-ils.

Écriture dans un Point de vue dans JAMA publié en ligne hier, Ankit Patel, MD, et Ashish Verma, MBBS, tous deux de Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, donnent plus informations détaillées sur l'expression de l'ACE2 avec les inhibiteurs de l'ECA et les ARA.

“Il y a eu des preuves considérables dans des modèles animaux ainsi que des preuves chez l'homme montrant une expression accrue de l'ACE2 dans le cœur, le cerveau et même dans l'urine après un traitement avec des ARA; cependant, il existe peu de preuves montrant des changements dans les niveaux sériques ou pulmonaires ACE2 “, écrivent-ils. “Plus pertinent, la signification de l'expression ACE2 sur COVID – 19 la pathogenèse et la mortalité ne sont pas spécifiquement connues. “

Mais même si les inhibiteurs de l'ECA et les ARA augmentent l'expression de l'ACE2, cela ne signifie pas nécessairement qu'ils augmentent l'infectiosité du virus, soulignent les experts, et il est également suggéré qu'une augmentation de l'ACE2 puisse être un effet positif.

Dans une étude scientifique détaillée dans la revue Nephron publié Mars 23, Luca Perico, PhD, Ariela Benigni, PhD, et Guiseppe Remuzzi, MD , Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Centro Anna Maria Astori, Science and Technology Park Kilometro Rosso, Bergamo, Italy, disent la réponse à la question de savoir si les inhibiteurs de l'ECA et les ARA pourraient prédisposer les patients à une augmentation des COVID – 19 une infection et une maladie plus grave “n'est pas aussi simple qu'il y paraît, du moins d'après les connaissances actuelles.”

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Ils déclarent que COVID – 19 entrée dans les cellules cibles “est un processus en plusieurs étapes étroitement réglementé, dont la liaison à ACE2 n'est que la première. “

Ils notent également que les ARB permettent l'augmentation de l'angiotensine II disponible en concurrençant le même récepteur et suggèrent qu'une liaison accrue de l'angiotensine II au domaine catalytique de l'ACE2 pourrait induire un changement structurel de l'ACE2 défavorable aux COVID – 19 liaison et internalisation.

Ensuite, plusieurs études suggèrent que les inhibiteurs de l'ECA et les ARA pourraient avoir un effet bénéfique sur les COVID – 19 patients en réduisant les lésions pulmonaires.

Les auteurs italiens rapportent que des études précliniques ont montré que l'ACE2 est significativement régulée à la baisse dans différents modèles animaux de lésion pulmonaire sévère, et que le losartan ARB a atténué une lésion pulmonaire aiguë sévère chez des souris injectées avec la glycoprotéine de pointe du SRAS-CoV ( qui a une structure très similaire à COVID – 19). Ils notent également que, dans les modèles expérimentaux, le blocage de l'ACE2 a entraîné une aggravation des lésions pulmonaires et une réduction de la survie des animaux après une infection par le virus respiratoire syncytial.

«Dans l'ensemble, les approches complémentaires ci-dessus suggèrent que l'ACE2 protège contre les lésions pulmonaires lors d'une infection par un coronavirus», déclarent les auteurs.

“Ces considérations devraient limiter la grande inquiétude quant à l'opportunité ou non d'interrompre les ARB dans COVID – 19 les patients atteints de diabète et d'hypertension “, ajoutent-ils.

ARB: COVID possible – 19 Thérapeutique?

Cette opinion est partagée par David Gurwitz, PhD, Université de Tel Aviv, Israël, qui propose en fait que les ARA pourraient être utilisés comme traitement pour les patients atteints de COVID – 19 infection à réduire le risque ou la gravité de la pneumonie virale.

Dans un commentaire publié en ligne 4 mars dans Drug Development Research , Gurwitz explique que la liaison de la protéine de pointe du coronavirus à ACE2 conduit à ACE2 régulation négative, qui à son tour entraîne une production excessive d'angiotensine II et moins d'ACE2 pour la convertir en angiotensine vasodilatatrice 1–7.

Cela contribue à son tour à une lésion pulmonaire, car l'angiotensine augmente la perméabilité vasculaire pulmonaire, médiant ainsi une pathologie pulmonaire accrue. Par conséquent, une expression plus élevée d'ACE2 avec les ARA, “bien qu'en apparence paradoxale, peut protéger les patients contre les lésions pulmonaires aiguës”, écrit-il.

Alors, que pensent les experts cardiovasculaires de ces idées contradictoires, et que recommandent-ils aux médecins de conseiller aux patients?

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L'expert en hypertension Franz Messerli, MD, a déclaré Medscape Medical News que L'ACE2 pourrait être régulé à la hausse avec des inhibiteurs de l'ECA / ARB et il y a des spéculations que cela pourrait augmenter l'infectiosité avec COVID – 19, “mais nous ne le savons pas pour un fait.”

“L'ACE2 est également régulé à la hausse avec de nombreuses autres situations – avec l'exercice ou avec la déshydratation.” Personne n'a montré que les patients sous inhibiteurs de l'ECA / ARB ont augmenté les taux d'infection par ce virus, donc cela reste purement spéculatif. . “

Messerli, qui est professeur de médecine à l'Université de Berne, en Suisse, et à l'École de médecine Icahn à Mount Sinai, New York City, ajoute qu'il existe également plusieurs études animales et quelques données humaines pour suggérer l'ACE. les inhibiteurs / ARA peuvent avoir un avantage dans la pneumonie virale.

“Les animaux exposés à ces médicaments présentent un risque plus faible ou une forme plus légère de pneumonie, et une méta-analyse et une revue antérieures ont montré un rôle protecteur putatif des inhibiteurs de l'ECA et des ARA chez les patients humains atteints d'une pneumonie acquise dans la communauté par rapport à avec un traitement témoin, avec les deux classes de médicaments associées à une diminution de la mortalité liée à la pneumonie. Mais il n'y a pas de données disponibles spécifiquement pour COVID – 19 – patients infectés “, a déclaré Messerli.

“Il est donc suggéré à la fois de nuire et de bénéficier en ce qui concerne COVID – 19 et inhibiteurs de l'ECA / ARA, mais pas de données cliniques réelles pour étayer ces hypothèses. il vaut mieux tout laisser comme ça. Ne changez pas de médicament sur la base d'aucune preuve. Et c'est ce que je recommande. “

“Mais je peux voir que certains patients peuvent avoir peur que ces idées soient médiatisées, et nous ne voulons vraiment pas que les patients arrêtent leurs médicaments. Si les patients souffrant d'hypertension sont vraiment anxieux et insistent pour se retirer un inhibiteur de l'ECA ou un ARA, alors ils peuvent passer à un antagoniste du calcium qui ne leur causera aucun mal “, a-t-il ajouté.

Michael Weber, MD, professeur de médecine à la State University of New York Downstate à New York, a exprimé une opinion similaire.

“Il existe deux hypothèses sur la façon dont les inhibiteurs de l'ECA / les ARA peuvent affecter les COVIDES – 19 infection – une nuisible et une utile. Bien que ces deux mécanismes disposent de données animales pour les soutenir , il n'y a pas de données cliniques, donc ils restent tous deux largement de la spéculation “, a-t-il déclaré à Medscape Medical News .

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“Bien sûr, toutes ces informations sont intéressantes et même encourageantes, mais malheureusement elles ne disent pas aux cliniciens quoi prescrire ou éviter pour leurs patients vulnérables à l'heure actuelle”, a concédé Weber. “Donc je ne sais pas où ils sont restés.”

“La ligne du parti est certainement de rester sur vos médicaments car il n'y a aucune preuve crédible de préjudice dans l'expérience humaine. Mais je sais que de nombreux patients prenant ces médicaments sont inquiets”, a reconnu Weber. “Dans cette situation, j'essaierais de persuader les patients de continuer à prendre des inhibiteurs de l'ECA / des ARA, surtout s'ils souffrent d'insuffisance cardiaque ou d'un IM récent, car ces médicaments ont montré des avantages uniques en termes de mortalité dans ces conditions.

“Pour les patients souffrant d'hypertension seuls qui ne veulent vraiment pas continuer de prendre des inhibiteurs de l'ECA / ARB, il existe des alternatives – ils pourraient passer à l'amlodipine seul ou en combinaison avec un bêta-locker ou un thiazide pour des médicaments similaires. abaissement de la pression artérielle “, a suggéré Weber.

Deux autres experts étaient encore plus convaincus que ces hypothèses ne devraient en aucun cas influencer la pratique clinique à l'heure actuelle.

George Bakris, MD, directeur du Comprehensive Hypertension Center de l'Université de Chicago Medicine dans l'Illinois, a déclaré: “C'est un énorme problème controversé, mais il n'y a pas de données cliniques qui soutiennent l'hypothèse que les personnes prenant des inhibiteurs de l'ECA / Les ARB sont plus susceptibles d'être infectés par le COVID – 19 virus. Ceci est juste une hypothèse basée sur des données animales limitées et beaucoup de spéculations. Nous n'avons pas besoin de journalisme sensationnel à ce sujet. Nous besoin de stabilité. “

Le récepteur ACE2 semble être impliqué dans l'entrée du virus dans la cellule, a-t-il ajouté, “mais nous ne savons pas comment les inhibiteurs de l'ECA / les ARA affectent l'ACE2 chez l'homme. Certaines études chez l'animal suggèrent une régulation à la hausse et une régulation à la baisse. Et s'il y a des changements à l'ACE2 avec ces médicaments, nous ne savons toujours pas quelle différence cela ferait en ce qui concerne les COVID – 19.

“Mais nous savons ce qui se passera si les patients cessent de prendre ces médicaments”, a déclaré Bakris. “Un article a récemment montré que les patients atteints d'une maladie rénale avancée qui avaient cessé de prendre des inhibiteurs des ARA / ECA avaient un 39% d'augmentation de la mortalité sur 2 ans. “

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“Toutes les sociétés cardiovasculaires ont publié des déclarations exhortant les patients à rester sur leurs inhibiteurs de l'ECA / ARB. Il existe un consensus uniforme de toutes les sociétés de cardiologie et d'hypertension à ce sujet, et c'est ce qui doit arriver “, a souligné Bakris.

Murray Epstein, MD, professeur de médecine, division de néphrologie et d'hypertension, Université de Miami Miller School of Medicine en Floride, est également très sensible à cette controverse et a co-écrit un éditorial sur le sujet publié aujourd'hui dans Hypertension.

“Je ne peux pas vous dire combien d'appels j'ai reçus depuis que cela a explosé pour la première fois il y a quelques semaines. Les patients arrêtent clairement leurs médicaments malgré les conseils fermes de ne pas le faire. Beaucoup de soins primaires les médecins ne savent pas non plus quoi faire “, a-t-il dit Medscape Medical News .

“Les preuves que les ARA augmentent l'ACE2 ne sont pas cohérentes – les données proviennent d'études animales et varient selon les agents et les organes. Il n'est pas possible de faire une déclaration générale à ce sujet. Et il n'y a aucune preuve du tout que Les ARB augmentent l'entrée des coronavirus en augmentant l'expression de l'ACE2. C'est de la pure spéculation “, a déclaré Epstein.

“Et il existe également des preuves d'études animales selon lesquelles les inhibiteurs de l'ECA / les ARA protègent contre les infections pulmonaires. Dans l'ensemble, nous concluons que les inhibiteurs de l'ECA / ARA ne devraient pas être interrompus sur la base des preuves actuellement disponibles.

“Cela ne concerne pas seulement les patients souffrant d'hypertension. Les inhibiteurs de l'ECA / ARA sont également le pilier du traitement de l'insuffisance cardiaque, de la maladie rénale chronique et de la néphropathie diabétique. Si ces patients arrêtent de prendre ces médicaments, cela causera un préjudice énorme .

“Parce que nous ne disposons d'aucune donnée indiquant que ces médicaments améliorent l'infectiosité, nous ne voyons aucune raison de les arrêter. Nous ne modifions pas un schéma thérapeutique bénéfique basé sur la spéculation d'un modèle animal. Les données ne sont tout simplement pas là pour changer les schémas de traitement, la période “, a-t-il souligné.

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